泰格洞见｜黄金时代是否现已到来？聚集肽类药物的研制技术革新与医治地图扩张
转自：泰格医药
得天独厚，这一词用来描述肽类药物再适宜不过了。
肽类药物的分子量介于小分子药物和蛋白质之间，这种适中的分子尺度以及共同的理化性质赋予了肽类药物许多优势[1,2]。比较蛋白类药物，肽类药物的免疫原性较低，出产和贮存本钱较低，更小的体积帮忙其更易穿透安排屏障；与此同时，肽类药物作为蛋白质的最小功用单位，比较小分子药物降低了脱靶效应，并因其半衰期较短、代谢产品为氨基酸，安全性更高。
比较于小分子药物、蛋白质，肽类药物具有许多优势
高特异性、低毒性、杰出的生物相容性，肽类药物因其优势备受重视。肽类药物已被广泛运用于糖尿病、肥壮、癌症、稀有病等多种疾病的医治。近年来，跟着药物规划、组成技能、投递体系和人工智能等范畴的前进，肽类药物的研制速度明显加速。
四川省医学科学院师健友团队宣布在尖端学术期刊《信号转导与靶向医治》的最新总述Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines，从肽类药物的开展与开展趋势、投递渠道、疫苗开发、医治范畴及前沿技能等方面，体系性地总结了肽类药物在生物医学范畴的最新开展，并展望其未来开展方向[3]。
稳步升温的开展趋势
1922年，Frederick Banting博士及其搭档初次从动物体内提取胰岛素并将其用于I型糖尿病医治。这一里程碑事情，正式敞开了肽类医治药物的新时代[4]。
经过对2005-2024年PubMed数据库的文献计量剖析，咱们能够明晰地观察到肽类药物研制的几个重要趋势：
肽类药物相关研评论文数量呈稳定增长态势，特别是在2019年口服药司美格鲁肽获批后涨势到达高峰，美国和中国是相关研讨最活泼的两个国家。
肽类药物在癌症医治范畴的运用潜力也是被越来越多的人看好，癌症相关研讨数量已逾越糖尿病。
从常见的论文要害词来看，药物投递是该范畴的评论和研讨热门。据计算，口服、皮下、静脉给药是曩昔二十年来最常用的药物给药方法，而跟着材料科学的前进，经过改进不同的药物载体来完成肽类药物的口服给药成为研制大方向。
依据PubMed数据库的检索和计算成果：2005 年-2024 年宣布的肽类药物文献剖析
肽类药物的商场远景愈加宽广。在曩昔的二十年中，已获批的肽类药物数量超越60种，大多数归于激动剂类别，最常见的习惯症与内分泌、代谢、肿瘤相关；现在，有38种肽类药物正处于III期临床试验阶段，习惯症除糖尿病、癌症医治外还包含COVID-19、眼科疾病、体重办理等新式范畴。
肽类药物的开展进程
依据陈述，肽类药物商场销售额估计从2023年的414.4亿美元增长到2024年的456.6亿美元，并在未来几年坚持快速增长，2028年将到达688.3亿美元。导致这个趋势的要素可能是慢性病患病率的上升，推动了对肽类药物的需求。
百家争鸣的临床运用
肽类药物凭仗其高特异性、低毒性和可规划性，在多种疾病医治中展现出优势。
在糖尿病医治范畴，肽类药物阅历了从胰岛素到GLP-1受体激动剂的革命性开展。司美格鲁肽更是打破肽类药物的约束，成为首个口服的GLP-1受体激动剂。
GLP-1受体激动剂的运用非常广泛。不只具有名声在外的改进血糖、减重效果，GLP-1受体激动剂还被发现在医治多种疾病方面都具有巨大潜力，包含维护心血管、削减神经炎症、避免肌肉萎缩、减轻肝脂肪变性等。相似GLP-1的肽类分子也被连续开发，比方双靶点激动剂替尔泊肽（Zepbound®）和三靶点激动剂Retatrutide的研制，进一步拓宽了肽类药物在代谢性疾病范畴的医治远景。
GLP-1受体激动剂运用范畴广泛
肽类药物在癌症医治范畴的探究也愈加深化。抗癌肽（ACP）是抗菌肽（AMP）中一类抗肿瘤活性肽，一般具有带正电荷特性、高疏水性和强穿透性[5]。抗癌肽经过阻挠蛋白相互效果、调理生物分子构象、竞赛受体结合、损坏细胞膜等多种机制发挥效果，然后按捺肿瘤细胞增殖、搬迁、侵袭，促进肿瘤细胞凋亡。肽类分子还可用作肿瘤分子确诊、印象学的分子探针东西。
抗癌肽经过多种机制抗肿瘤
在心血管疾病医治范畴，肽类药物已成为医治高血压、冠状动脉疾病以及急性冠脉综合征（ACS）等疾病的重要医治药物，首要针对GLP-1受体、利钠肽受体、血管严重素转化酶（ACE）、GPIIb/IIIa受体、酪氨酸激酶受体等要害信号通路发挥效果。
在抗感染范畴，抗菌肽是潜在的抗生素替代品，具有抗菌活性高、抗菌谱广、品种多、特异性强以及方针菌株不易发生耐药骤变等特色，是应对抗生素耐药性的杰出候选药物，并且还在血管生成、动脉生成、炎症反响、细胞信号转导和创伤愈合等细胞内进程中起着要害效果，被赋予众望。
此外，肽类药物在消化体系疾病、阿尔茨海默病、稀有病、骨质疏松症、偏头痛等医治范畴也获得重要打破。
肽类药物的临床运用，面对着两个不容忽视的首要约束，即膜通透性差和在体内简单被酶水解[6-8]。这导致现在上市的肽类药物首要依靠皮下注射途径给药。
在此景象下，运用化学或生物学手法对肽类分子进行结构润饰成为要害战略，比方主链润饰、侧链润饰、结尾润饰、环化、与大分子偶联等，使其更习惯杂乱的体内环境，然后添加抗酶降解才能、进步靶标亲和力、延伸半衰期等。其间，环化是近年来最受重视的润饰手法之一，进步了药代动力学，是口服肽类药物的研制要点。
肽类分子的优化战略
除了环化，D-氨基酸替换、聚乙二醇（PEG）化、脂质化也是用于增强口服投递效果的结构优化计划，能够进步肽类分子的稳定性和穿透性。此外，还能够从投递方法上做优化，比方运用浸透增强剂SNAC，这便是司美格鲁肽所选用的战略，可明显进步药物在小肠的吸收功率；肠溶包衣、酶按捺剂也能够维护肽类分子免受降解；微针、贴片、离子电浸透/超声波、纳米载体技能被认为有潜力进步肽类药物的部分吸收，削减全身露出和副效果。
这些技能为口服肽类药物的研讨供给了新的方向，口服肽类药物商场估计2028年将达82.3亿美元。
轻装上阵的肽类疫苗
疫苗是人类防护疾病的有力兵器，从天花的消除到新冠病毒的防控，都离不开疫苗的奉献。
新式开展的肽类疫苗是一种依据短肽段构建的亚单位疫苗，一般模仿病原体或肿瘤相关抗原中的要害免疫决定簇。肽类疫苗由清晰的抗原表位构成，不依靠杂乱的蛋白质折叠，其中心特色包含：（1）质量可控性高；（2）不含致病序列，削减过敏和本身免疫反响危险；（3）可定制特定表位，进步靶向性；（4）出产本钱低，易于商业化。
多肽疫苗被抗原呈递细胞（APCs）捕获、内化并加工，经过经典和非经典HLA介导的途径激活免疫反响，终究发动免疫体系进犯靶细胞。当下已有16种多肽疫苗进入3期临床试验，其间有14种聚集于癌症医治，包含前列腺癌、黑色素瘤/搬运性癌症和急性髓系白血病等多种恶性肿瘤，靶向抗原包含HLA-A2、WT1、HER2、MAGE等，展现了多肽疫苗在肿瘤医治范畴的巨大潜力。
不过，肽类疫苗也面对疫苗的常见应战，比方单肽疫苗存在免疫原性低一级痛点，挑选适宜的佐剂有助于处理这些难题，维护肽类疫苗顺畅发动T细胞介导的免疫反响。
肽类疫苗的规划和效果机制
独出机杼的投递载体
因其共同的生物学特性，肽类分子还被用作载体投递其它医治药物，比方细胞穿膜肽（CPP）和多肽-药物偶联物（PDC）。
CPP是一类能够穿透细胞膜并进入细胞的短肽分子，以超卓的膜穿透才能而著称，已有超越100种CPP被判定或组成。CPP能够经过直接穿透细胞膜或经过内吞效果机制，高效带着蛋白质、肽、核酸等医治分子进入细胞，运送功率受细胞参数、货品特性以及CPP的理化性质等要素影响。
迄今为止尚无CPP单一药物或CPP/药物组合疗法获得FDA同意，可能与天然CPP缺少靶向性有关。所以研讨人员调整战略，将天然CPP与归巢/靶向肽交融。靶向肽能够特异性与肿瘤细胞外表高度表达的受体结合，如整合素、HER2和EGFR等，为天然CPP供给了锁敌功用。这个组合已被探究用于乳腺癌、前列腺癌和结肠癌等实体瘤医治。
更重要的是，研讨人员现已过M13噬菌体展现技能挑选发现了高效的心肌靶向肽[9]，能够帮忙CPP抵达心脏。近年来呈现的“鼻-脑”（N-to-B）给药途径则是帮忙CPP打破血脑屏障，抵达大脑。
CPP进入细胞的机制以及靶向肽的效果机制
相较于CPP的强穿透性，PDC则倾向于进步靶向性。PDC由靶向肽、连接子和细胞毒性有效载荷三个要害部分组成，与结构相似的抗体药物偶联物（ADC）比较，PDC具有分子量小（一般仅几个kDa）、免疫原性低、肿瘤穿透性强等明显优势。
现已开发的PDC中，靶向肽针对的肿瘤标志物包含整合素、HER2、TfR、SORT1、VEGFR等。有两款PDC药物获批上市，分别为用于神经内分泌肿瘤的Lutathera（177Lu-Dotatate）和医治多发性骨髓瘤的Pepaxto，后者因效果欠安然后退市。PDC也现已处理了血脑屏障带来的约束，针对乳腺癌脑搬运的SNG1005正处于3期临床阶段[10]。
一日千里的研制技能
近年来，肽类药物的研制技能获得了明显开展，为这一范畴注入了新的生机。
展现文库技能（Display library technology）是一种高通量生物技能，首要用于快速挑选具有特定亲和力的肽或抗体。其运用大幅缩短了传统挑选流程，已成功运用于癌症靶向肽、抗病毒肽、确诊探针等肽类药物的开发。当时常见的展现文库技能包含噬菌体展现技能、细菌展现技能、酵母展现技能、哺乳动物细胞展现技能和无细胞展现技能。
在各个范畴发光发热的深度学习（DL）技能，也在推翻肽类药物的发现和研制进程。经过剖析海量肽序列数据，深度学习模型能够快速辨认潜在的候选分子，并猜测其结构和生物活性。使用HelixGAN、GANDALF、AlphaFold等模型，咱们能够完成肽的从头组成，以及规划靶向特定蛋白质或生物分子的肽结合物。这些技能不只进步了肽类药物规划功率，还为新靶点的探究拓荒了途径。
深度学习用于肽类药物的研制
总结与展望
肽类药物凭仗其共同的性质，在立异药物开发中占有了重要位置。自胰岛素上市以来，已有近百种肽类药物获批用于糖尿病、肥壮和心血管疾病等医治，近年来在稀有病范畴也获得打破。除了医治效果，肽类分子在药物投递、疫苗开发、疾病确诊等范畴的运用相同备受重视。
肽类药物的临床转化依然面对一些应战，尤其是在进步药物的稳定性和生物使费用方面。多样的优化战略和不断立异的研制技能，正在为肽类药物带来新的机会，拓宽其临床运用，为更多疾病的医治带来期望。展望未来，肽类药物的潜力将在个性化医疗、免疫医治等范畴得到愈加充沛的开释，并对现代医学发生重要影响。
参考文献：
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[2]Li, C. M. et al. Novel Peptide Therapeutic Approaches for Cancer Treatment. Cells 10, 2908 (2021).
[3]Xiao, W., Jiang, W., Chen, Z. et al. Advance in peptide-based drug development: delivery platforms, therapeutics and vaccines. Signal Transduct Target Ther 10, 74 (2025). https://doi.org/10.1038/s41392-024-02107-5
[4]Mathieu, C. et al. The Health Economics of Automated Insulin Delivery Systems and the Potential Use of Time in Range in Diabetes Modeling: A Narrative Review. Diabetes Technol. Ther. 26, 66–75 (2024).
[5]Pan, X., Xu, J. & Jia, X. Research Progress Evaluating the Function and Mechanism of Anti-Tumor Peptides. Cancer Manag. Res. 12, 397–409 (2020).
[6]Wang, L. et al. Therapeutic peptides: current applications and future directions. Signal Transduct. Tar. 7, 48 (2022).
[7]Pei, D. How Do Biomolecules Cross the Cell Membrane? Acc. Chem. Res. 55, 309–318 (2022).
[8]Sylvestre, M. et al. Replacement of L-amino acid peptides with D-amino acid peptides mitigates anti-PEG antibody generation against polymer-peptide conjugates in mice. J. Control. Release 331, 142–153 (2021).
[9]Cerrato, C. P. et al. Intracellular delivery of therapeutic antisense oligonucleotides targeting mRNA coding mitochondrial proteins by cell-penetrating peptides. J. Mater. Chem. B 8, 10825–10836 (2020).
[10]Wang, Y. et al. Peptide-Mediated Nanocarriers for Targeted Drug Delivery: Developments and Strategies. Pharmaceutics 16, 240 (2024).
（转自：泰格医药）
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